图：vecteezy.com

      3月18日是全国爱肝日。肝脏健康作为全身健康的基石，备受瞩目。肝脏是人体中最为重要的器官之一，承担着解毒、代谢、分泌等多种生命活动。

      日常生活里，我们常听说的有甲型、乙型、丙型等肝炎，但还有一些罕见的肝病，由于诊疗水平的限制，有效药物的缺乏，常常被我们忽视。面对临床诊治手段的缺乏，患者家庭往往面临生命的威胁和挑战。

      在全国爱肝日之际，让我们一起认识这几种罕见的肝病，提高创新药物的可及性，关爱患者的健康生活。

      警惕害人的“高血氨”

      当你听到鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症（OTCD）、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症（NAGSD）这些一长串的疾病名字时，肯定会一脸问号，这是什么？其实，这两个罕见病的疾病都属于尿素循环障碍（UCDs）的一种。UCDs是指一组罕见的遗传代谢疾病，由于尿素循环中所需酶或转运蛋白降低或缺乏而导致氨合成尿素发生障碍，造成过量的氨蓄积体内，形成高氨血症。UCDs可于新生儿早期发病，哺乳后出现爆发性高氨血症，致残率及死亡率极高。因此，及时发现、对症治疗显得尤为重要。

      尿素循环是清除人体内氨的重要途径，能够将有毒的氨转化为无毒的尿素排出体外。而有些人出生时便存在基因缺陷，导致尿素循环相关酶和转运蛋白结构或功能异常，无法维持氨的清除，便产生了以高氨血症为主要表现的尿素循环障碍（UCDs）。有的患者基因缺陷比较严重，出生后不久就会发病；有的患者基因缺陷相对较轻，能够相对“正常”维持氨的清除，可在出生后数月至数年发病。

      创新药口服用苯丁酸甘油酯  2023年6月，口服用苯丁酸甘油酯在国内获批上市，用于不能通过限制蛋白质的摄入和/或单纯补充氨基酸控制的尿素循环障碍患者的长期治疗。这是一种无色无味口服液，可根据患者的体表面积确定用药剂量，使用更便利。根据研究表明，在推荐服用剂量下，能有效减少高氨危象发生率，平稳控制血氨水平，改善认知障碍和生长发育，具有良好的长期安全性和耐受性。

      肝、脾肿大要注意，可能是先天性胆汁酸合成障碍

      先天性胆汁酸合成障碍（Inborn Errors of Bile Acid Synthesis，IEBAS）是罕见的遗传性疾病，是由于合成两种主要胆汁酸所必需的酶存在遗传缺陷，而导致的先天性胆汁酸合成障碍。IEBAS是一类常染色体隐形遗传病，可表现为新生儿胆汁淤积、神经系统疾病或脂溶性维生素缺乏症，如佝偻病等。

      胆汁酸具有多种重要功能。胆汁酸是消除体内胆固醇的主要分解代谢途径是促进和分泌胆汁的主要驱动力，对于胆汁排泄途径的发展至关重要。胆汁酸合成过程中需要至少14种酶参与，任何一个酶的缺乏都将导致正常胆汁酸生成障碍，从而导致一系列疾病和症状发生。

      创新药胆酸胶囊（Cholic Acid） 2013年9月12日获得欧洲药品管理局（EMA）批准，适用于治疗1月龄至18岁婴儿、儿童和青少年以及成人因3β-羟基-Δ5-C27-类固醇氧化还原酶缺乏或Δ4-3-氧固醇-5β-还原酶缺乏所致的先天性胆汁酸合成障碍（IEBAS）。胆酸通过负反馈抑制胆固醇7α-羟化酶，减少毒性胆汁酸代谢物的生成；胆酸通过恢复胆汁酸依赖的胆汁流，从而恢复胆汁分泌；胆酸通过纠正肠道对脂肪和脂溶性维生素的吸收不良来改善患者的营养状况。

      出现进行性痉挛性截瘫、身材矮小，可能是精氨酸酶1缺乏症

      精氨酸酶缺乏症（Arginase Deficiency）是由于精氨酸酶 1（Arginase 1，AI） 缺陷而引起的尿素循环代谢障碍性疾病。尿素循环包括六个连续的酶促反应和肝脏中的两个转运蛋白，它们通过转化为尿素来解毒氨，尿素通过肾脏排泄。在正常情况下，精氨酸酶 1 在循环的最后一步将精氨酸水解成鸟氨酸和尿素。但精氨酸酶缺乏症，由于ARG1基因突变导致精氨酸酶1活性受损或缺失，造成体内精氨酸无法正常代谢，引发疾病发生。

      精氨酸酶 1 缺乏症是一种罕见的尿素循环障碍，可导致持续性高精氨酸血症和独特的进行性神经系统表型，包括行性痉挛性截瘫、认知功能落后、身材矮小。与其他尿素循环障碍的典型表现不同，该群体患者通常在出生时看起来很健康，高氨血症相对不那么严重且不太常见。在我国的相关报告患病率大约是1/558 547。

      创新药Loargys（Pegzilarginase）  2023年12月在欧盟、英国正式获批用于治疗成人、青少年和2岁及以上儿童的精氨酸酶1缺乏症（ARG1-D），也称为高精氨酸血症。该药是一种新型重组人酶，可快速和持续地降低血浆中精氨酸的水平，并将其转化为尿素和鸟氨酸。

      现在，在博鳌乐城国际医疗旅游先行区特许医疗政策的支持下，通过博鳌乐城维健罕见病临床医学中心可以获得新的治疗选择，为更多患者及家庭带来新的希望，提高创新医药可及。

      关于博鳌乐城维健罕见病临床医学中心

      博鳌乐城维健罕见病临床医学中心（以下简称为“中心”）成立于2020年4月，由海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局、维健投资（香港）有限公司、博鳌未来医院三方共建于海南博鳌，旨在“与全球同步的速度，致力于将先进的罕见病产品导入中国市场，给中国及周边国家和地区的罕见病患者及家庭带来新希望”。了解中心的详细信息及可及药物可登录官网或者关注“博鳌乐城维健罕见病临床医学中心”微信公众号。

      参考文献：

[1] 中国医师协会医学遗传医师分会临床生化专业委员会,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中国妇幼保健协会儿童疾病和保健分会遗传代谢学组,等. 中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南[J]. 中华儿科杂志,2022,60(11):1118-1126. DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220412-00319.

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/i2kNqEtbyMswSbdZ5rW9Cw

[3] Berry SA, Lichter-Konecki U, Diaz GA, McCandless SE, Rhead W, Smith W, Lemons C, Nagamani SC, Coakley DF, Mokhtarani M, Scharschmidt BF, Lee B. Glycerol phenylbutyrate treatment in children with urea cycle disorders: pooled analysis of short and long-term ammonia control and outcomes. Mol Genet Metab. 2014 May;112(1):17-24. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.02.007. Epub 2014 Feb 21. PMID: 24630270; PMCID: PMC4382922.

[4]口服用苯丁酸甘油酯中文说明书

[5] Heubi JE, Setchell KDR, Bove KE. Inborn Errors of Bile Acid Metabolism. Clin Liver Dis. 2018 Nov;22(4):671-687. doi: 10.1016/j.cld.2018.06.006. Epub 2018 Aug 22. PMID: 30266156.

[6] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/orphacol

[7] Diaz GA, Bechter M, Cederbaum SD. The role and control of arginine levels in arginase 1 deficiency. J Inherit Metab Dis. 2023 Jan;46(1):3-14. doi: 10.1002/jimd.12564. Epub 2022 Oct 13. PMID: 36175366; PMCID: PMC10091968.

[8] https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1774.htm